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與帕金森病和與帕金森病相關的基因

與帕金森病和與帕金森病相關的基因

歡迎來到【陳巍學基因】我們這個節目,主要是給大家介紹 基因組學的知識和臨床分子診斷方面的技術進展今天,會和大家談一下與帕金森病, 和與帕金森病相關的基因我們會按照以下兩個部分來談:第一部分,是帕金森病的一般發病情況第二部分,是與帕金森病相關的基因1817年英國醫生James Parkinson

首先報道了這種病所以,這種病就被命名為: Parkinson’s disease翻譯成中文,就是「帕金森病」帕金森病的主要臨床表現為靜止性震顫、運動遲緩、肌張力高走路姿勢、和站立姿勢都出現異常同時患者還可能伴有:抑鬱、便秘、 睡眼障礙、和痴呆等症狀病情會逐步加重。

最終,會導致病人 死亡病人從發病到死亡,可能會經歷 10~20年的時間帕金森病的主要病理改變是腦內黑質的 多巴胺能神經元的變性死亡紋狀體內多巴胺(dopamine,

DA) 含量顯著性減少以及黑質殘存神經元細胞的胞質內出現 嗜酸性包涵體也就是Lewy小體(Lewy body)這個Lewy小體,我們在後文當中,

還會再提到帕金森病是一種慢性的、進行性的、 神經退行性疾病在所有的神經退行性疾病當中老年痴呆症(Alzheimer’s disease) 的發病率排第1帕金森病的發病率排第2在60歲以上的人群當中,帕金森病的

發病率為1%在80%歲以上的人群當中,帕金森病的 發病率為4%帕金森病的平均發病年齡,是70歲左右目前,在全球範圍內,約有400萬名 帕金森病患者在所有的帕金森病患者當中,約有4% 的患者,在50歲之前就發生帕金森病我們稱這些在50歲之前發病的,叫做

患上EGFR基因突變引發的EGFR肺癌患者都是很痛苦的,甚至是失去了生活的希望,其實患者不要太悲觀,只要選對藥物,徹底治癒癌症是完全有可能的。

「早發性帕金森病」目前,已知的三個與帕金森病發病 直接相關的因素是:第一,年齡。年紀越大,越容易得 帕金森病第二,遺傳因素。

現在已知,約10%的 帕金森病,是因為遺傳因素而致病的第三個因素,是病人曾經暴露在殺蟲劑、 或者其它有害物質的環境當中另外,男性的患病風險, 是女性的1.5倍已知會引起帕金森病的有毒物質中有一種叫「MPTP」,它的全名是:

“1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶”這種物質可以很確定地引起帕金森病在現在的科學研究當中用MPTP處理動物,可以讓動物患上 帕金森病這是標準的製備帕金森病動物模型的 方法MPTP是除草劑「百草枯」(paraquat) 的類似物現在已經發現的與帕金森病相關的基因,

有30多個我們今天會重點談其中的5個SNCA、LRRK2、MAPT、PARK2、 PINK1SNCA基因(synuclein-alpha), 負責編碼「α-synuclein蛋白」也就是α-突觸核蛋白α-突觸核蛋白在全部神經細胞胞質內的 蛋白當中,佔到1%的比例這個蛋白主要位於突觸前末梢當中它對於突觸前末梢當中的突觸小泡的

供應,起很重要的作用我們在一開始的時候談到帕金森病人的神經元細胞當中,出現 lewy小體這是帕金森病的一個很重要的特徵而lewy小體的主要成份,就是 α-突觸核蛋白目前已經知首,至少有5種SNCA基因 的點突變,會導致帕金森病而且這些突變是顯性遺傳的也就是說,只要有這些突變,

就會得帕金森病SNCA基因點突變所導致帕金森病, 是早發性帕金森病也就是說,一般在50歲之前,就會發病SNCA基因的拷貝數異常增加, 也會導致更加早發的帕金森病而且因為這個基因拷貝數增加, 所導致的帕金森病它的病情,比基因點突變所導致的

病情更加嚴重目前,還不是很清楚,SNCA基因突變, 是如何導致帕金森病的一般是認為SNCA基因的點突變,會導致α-突觸核蛋白更加容易聚集成 Lewy小體或者SNCA基因拷貝數異常增加, 會直接增加α-突觸核蛋白的數量過多的α-突觸核蛋白,就聚集成

Lewy小體而Lewy小體阻礙了多巴胺的代謝, 和神經元的正常功能導致神經元的死亡LRRK2基因的全名是「Leucine-rich repeat kinase

2」LRRK2基因的突變,一般會引起中期、 或者晚期發生的帕金森病也就是會在50歲之後發病並且病情發展較緩慢現在一般認為,LRRK2基因所表達的 蛋白的功能主是是參與細胞骨架的組裝,以及 參與蛋白與蛋白之間的相互作用到目前為止已經在LRRK2基因當中,找到了

100多個與帕金森病發病相關的突變其中G2385R突變,是亞洲人群當中 較為常見的一個致病突變LRRK2基因突變引起的帕金森病, 是顯性遺傳的MAPT基因的全名是: microtubule-associated

protein tau翻譯成中文就是「微管相關蛋白tau」, 它編碼TAU蛋白而TAU蛋白,是組成微管的一個 重要組成部分到現在為止已經發現了40多種MAPT基因的突變,

與帕金森病的發病相關老年痴呆症(Alzheimer’s disease) 患者的神經元會因為發生神經元纖維纏結 (neurofibrillary

tangle)而死亡而神經元纖維纏結裏面的主要成份, 就是TAU蛋白但是,編碼TAU蛋白的這個MAPT基因當它發生突變的時候,是引發帕金森病, 而不是引起老年痴呆症這是一個有意思的現象當然,帕金森病發展到後期, 病人也會出現痴呆症狀PARK2基因,又名Parkin基因。

它編碼一個泛素連接酶這個泛素連接酶,會把細胞內的蛋白質 連接上泛素讓蛋白質進入泛素降解途徑, 把蛋白質給降解掉當PARK2(Parkin)基因發生突變,

就不能把該降解的蛋白質連上泛素這樣,多餘的蛋白質就不能被降解而會堆積在細胞內因為PARK2基因突變,所導致的 帕金森病,呈隱性遺傳的方式進行遺傳PARK2基因突變的純合子、 或者複合雜合子它所引起的帕金森病,往往在是 早髮型的可以是30歲、或者40歲的時候就發病。

最早的,20歲之前就會發病家族性的、30歲之前就發生帕金森病的 病例(其中)77%是因為PARK2基因突變 所引起的PINK1基因的全名是:

「PTEN induced putative kinase

1」現在已經知道,PINK1有維持線粒體 功能的作用在正常情況下,PINK1的蛋白可以 被蛋白酶切斷並進入線粒體的內膜,發揮正常作用而線粒體的內膜也可以保持正常的極化而當PINK1的蛋白有突變的時候, 它不能被蛋白酶切斷也就不能進入線粒體的內膜這樣,線粒體的內膜就會去極化最終導致神經元細胞的死亡現在已經在PINK1上,發現了70多種

突變,會導致帕金森病PINK1突變所導致的帕金森病, 大多數是早發性的也就是病人會在50歲之前就發病PINK1突變所導致的帕金森病, 隱性遺傳的到目前為止,基因突變如何引發 帕金森病它們在生物通路當中的作用,

還不是很清楚一般認為,它們是通過參與以下 這4個生物通路,導致帕金森病的1,突觸的神經信號傳遞2,細胞內的物質運輸3,溶酶體的自噬作用4,線粒體的代謝目前,治療帕金森病的主要藥物, 是左旋多巴(levodopa)我們知道,帕金森病的發病原因, 就是多巴胺能神經元的退化左旋多巴可以部分地透過血腦屏障再經過脫羧酶的作用,脫掉羧基,

變成多巴胺給神經元補充多巴胺左旋多巴可以在一定的程度上緩解 帕金森病的症狀但是,用左旋多巴來治療帕金森病, 是對症治療,而不是對因治療所以它只能暫時緩解症狀, 而不能真的治好帕金森病一般在用左旋多巴的前3~5年內,

治療效果較好越到後面,左旋多巴的治療效果就越差以上,是本期節目的全部內容如果您喜歡這個節目,可以點擊「關注」 按鈕這樣,您就可以第一時間看到我們的 更新了

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